腎臟的大小事,交給氫氣

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這是2003年10月的一篇13000字綜述,對氫氣治療各種腎臟疾病的基礎和臨牀研究進行了全面綜述。大文章長文章的寫做特點是面面俱到,也容易有缺乏重點的問題,本文也存在類似情況。但無論如何,仍然是一篇有價值的綜述。本文可以讓你比較全面暸解腎病的有關知識,也可以讓讀者在很短時間內對氫氣和腎病治療相關內容有一個全面暸解。值得收藏起來,慢慢閱讀。

這篇綜述作者分別來自日本MIZ公司、慶應義塾大學和武藏野大學數據科學學院。該內容同時在科學網本人實名博客發佈,敬請訪問。
Hirano S,Ichikawa Y,Sato B,等。分子氫治療包括糖尿病腎病在內的各種腎臟疾病的臨牀應用及機理研究。
隨着全球糖尿病發病率的激增,糖尿病腎病(DKD)患者的數量也相應增加,這是糖尿病常見的併發症之一。DKD是慢性腎臟疾病的重要誘因,常常導致終末期腎衰竭。然而,目前對DKD的醫學治療的效果仍有待提高。氫分子(H2)是一種抗氧化劑,能選擇性地減少羥自由基,這是一種具有很強氧化能力的活性氧物質。最近的研究表明,氫氣不僅具有抗氧化性質,還表現出抗炎作用,調節細胞致死性和信號轉導。因此,它現在正在被應用於臨牀應用中。許多因素導致DKD的發病和進展,其中線粒體功能障礙、氧化應激和發炎起着重要作用。最近的臨牀前和臨牀試驗報告稱,具有抗氧化性質的物質可能減緩DKD的進展。因此,我們對文獻進行了全面綜述,重點關注了動物模型和人類臨牀試驗中氫氣對抗各種腎臟疾病的有效性。從這篇文獻綜述中收集到的證據,以及我們之前的發現,表明氫氣可能通過增強線粒體功能來爲DKD患者帶來治療益處。為了證實這些發現,需要進行大規模的未來臨牀研究。
1.研究背景
腎臟疾病包括許多不同的病症,如由腎臟炎症和感染引起的腎小球腎炎和腎盂腎炎,以及由高血壓、動脈硬化和糖尿病引起的腎病。糖尿病腎病(DKD)是糖尿病的併發症之一,也是慢性腎病(CKD)進展到終末期腎病(ESRD)的主要原因[1,2]。
國際糖尿病聯合會估計,到2021年全球糖尿病患病率將達到10.5%(5366萬人),到2045年將達到12.2%(7832萬人)[3]。隨着全球糖尿病的迅速增加,糖尿病腎病患者的數量也在持續上升,特別是在發達國家[1,2,3]。糖尿病腎病不僅是進展到ESRD的風險因素,還是心血管疾病死亡的風險因素[4]。大約30-40%的糖尿病患者會發展爲糖尿病腎病,使其成爲全球公共衛生和健康經濟問題。
氫氣是一種易燃、無色、無味的氣態分子。氫氣作爲一種抗氧化劑,可以直接減少羥基自由基(·OH)和過氧亞硝酸鹽(ONOO−),這兩種物質分別是活性氧物種(活性氧)和活性氮物種(RNS),具有非常強的氧化能力[5]。此外,氫氣還通過調節基因表達以及通過核因子紅細胞相關因子2(Nrf-2)和細胞內信號傳導產生一系列間接效應,包括抗氧化、抗炎和細胞致死性調節作用。
目前關於 氫氣 生物學效應的研究出版物總數已超過2000篇。 氫氣不僅容易穿過血腦屏障,還能穿過生物膜到達線粒體,保護細胞免受活性氧-和RNS-誘導的細胞損傷。儘管氫氣的目標分子尚不清楚,但最近的研究顯示氧化卟啉能夠催化氫氣與·OH的反應,從而減輕氧化應激。
糖尿病腎病的發展和進展涉及許多因素,其中線粒體功能障礙、氧化應激、高血糖和發炎已被強烈關聯 。最近的臨牀前和臨牀研究表明,降低氧化應激的新治療藥物可能減緩糖尿病腎病的進展。其他研究證明氫氣在各種動物腎病模型中有效。此外, 氫氣 吸入療法或使用富含 氫氣 的透析液治療被證明可以減輕透析患者的氧化應激。然而,據我們所知, 氫氣 對糖尿病腎病的潛在治療效果尚未報道 。 因此,鑑於開發具有優越療效和安全性並顯示出對糖尿病腎病治療潛力的新物質的重要性, 我們假設 氫氣 可能通過改善線粒體功能來減輕糖尿病腎病的發展和進展 。基於這一假設,我們旨在分析文獻中氫氣在各種動物腎病模型和人類透析患者中顯示出療效的研究。此外,通過將這一文獻分析與我們之前關於氫氣對抗慢性發炎性疾病療效的機制研究相結合[48,49],我們探討了氫氣對糖尿病腎病的潛在治療益處。我們希望通過本文的發表激發人們對氫氣在治療糖尿病腎病方面的臨牀研究進行考慮。
2.研究 方法
為了調查 氫氣 在DKD治療中的潛力,我們進行了一項全面的文獻搜索,重點關注DKD的病因和當前治療方法及其療效、氧化應激與發炎的關係、 活性氧 的產生和消除、 活性氧 與發病機制的關係、線粒體功能、 活性氧 在腎臟疾病中的作用、 氫氣 對動物模型和人類患者的影響以及 氫氣 對血管內皮功能的影響。 從 1991年 4月到2023年9月,我們使用了PubMed和Google Scholar的電子數據庫進行研究。在我們的PubMed搜索中,我們使用了醫學主題詞(MeSH)術語。我們的搜索策略包括使用布爾運算符AND、OR和NOT來組合關鍵詞。 圖1 中的PRISMA流程圖描述了已經發表的信息選擇的方法,遵循了Page等人[50,51]給出的指導。
 
3. 氫氣 調節氧化應激
3.1. 氫氣 在醫學應用上的研究進展
1975年,Dole等人報告了氫氣具有抗腫瘤作用。他們發現吸入8個大氣壓的2.5%氧氣和97.5% 氫氣的混合物顯著縮小了小鼠的鱗狀細胞癌[52]。1994年,Abraini等人證明吸入49% 氫氣、50%氦氣和1%氧氣的混合物有效地預防了潛水員的減壓病[53]。2001年,Gharib等人展示了高壓氫氣對血吸蟲感染引起的慢性肝炎小鼠模型的抗炎作用[54]。此外,2005年,Yanagihara等人發現通過水電解產生的飽和濃度的中性氫氣水減少了大鼠化學氧化劑誘導的肝損傷[55]。
2007年,Ohsawa等人報告了氫氣作爲治療性抗氧化劑的應用,它可以選擇性地減少·OH和ONOO−,這兩種物質具有非常強的氧化能力[5]。自那時以來,氫氣在醫學上的應用引起了全世界的關注,並在該領域取得了顯著的進步。2023年,鐵卟啉被證明可以催化氫氣與·OH的反應[11]。作者提出了一種機制,即在氫氣和卟啉的存在下,·OH的強氧化能力降低,激活Nrf-2作爲一種類似刺激效應並誘導抗氧化酶血紅素氧合酶-1(HO-1)。然而,鑑於只有關於鐵卟啉與哺乳動物組織或生物分子反應的數據出現在文獻中,很明顯氫氣的目標分子研究仍處於早期階段。
3.2. 活性氧 的產生和清除系統
氧氣是呼吸生物體產生能量所必需的,並且被細胞的線粒體用於生成三磷酸腺苷(ATP)。然而,機體消耗氧氣中有1-2%會轉化爲活性氧,它具有強大的氧化性質。人體中的活性氧主要是超氧陰離子、過氧化氫氣、·OH和單線態氧。當電子從線粒體呼吸鏈泄漏並與氧氣結合時,會產生超氧陰離子。超氧陰離子還可以由黃嘌呤氧化酶產生,它使用氧氣和黃嘌呤作爲底物,或者由血管內皮細胞中的花生四烯酸級聯反應產生。超氧陰離子是一種相對強力的活性氧,但它會被超氧化物歧化酶(SOD)降解爲過氧化氫氣。過氧化氫氣進一步被過氧化氫氣酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)分解爲水和氧氣。另一方面,當氧氣與體內充當紫外線照射時的增敏劑的色素反應時,會產生單線態氧( 圖2 )。

活性氧在人類身體中發揮着重要的作用,它們既具有生理功能,也是導致氧化應激的原因。隨着年齡增長,抗氧化酶的功能和人體對活性氧的抵抗能力會逐漸減弱。當精神和生理壓力、過度運動、吸菸以及紫外線和輻射暴露等原因導致大量活性氧產生時,活性氧與清除系統的平衡被打破,超過抗氧化酶保護能力的活性氧出現。氧化與抗氧化之間的失衡會導致鐵和銅離子催化產生的超氧陰離子和過氧化氫氣產生·OH,這是一種非常強的氧化劑。·OH還存在於其他生物反應中,並且在水這種生物物質受到輻射時也會生成。·OH在人體內只存在百萬分之一秒,在這短暫時間裏,其氧化能力比超氧陰離子強100倍。另一方面,一氧化氮(NO·)與超氧陰離子反應生成ONOO−,這也是一種氧化作用極強的物質。當兩種強氧化作用的·OH和ONOO−產生時,它們會與生物膜和組織中的核酸、脂質和蛋白質發生反應,導致氧化損傷甚至DNA氧化。 抗氧化酶無法清除·OH和ONOO−,而 氫氣 可以選擇性地降低·OH和ONOO−,將其轉化爲水。
3.3 活性氧的“有益”和“有害”效果
活性氧對生物體具有“有害”和“有益”的效果。高濃度的超氧陰離子和過氧化氫氣具有細胞毒性,但 在低濃度下作爲信號轉導機制的第二信使以及免疫細胞代謝、激活、增殖、分化和凋亡的調節因子 。高濃度的過氧化氫氣可以通過抗氧化酶被轉化爲次氯酸,從而保護身體免受細菌攻擊。NO·對於細胞內信號轉導和血管擴張非常重要,臨牀上用作醫療氣體。有報道稱氧化應激分爲良性和惡性。大量活性氧會導致氧化損傷,而少量活性氧可以激活Nrf-2並誘導HO-1,從而發揮抗氧化作用。少量活性氧還可以誘導腫瘤抑制基因p53的表達,這對於預防癌症非常重要。此外,少量活性氧對於維持生物體的穩態至關重要。 由活性氧引起的氧化應激會導致正常細胞發生突變並促進其轉變爲癌細胞。因此,通過抗氧化劑去除活性氧並減少氧化應激的方法被認爲是預防和治療癌症的有效方法。進行了大規模的維生素E補充臨牀試驗。然而,與預期相反的是,接受維生素E治療的患者前列腺癌的發病率顯著增加。使用癌症小鼠模型進行的研究也報告了N-乙酰半胱氨酸和維生素E補充的癌症促進作用。 DeNicola等人和Schafer等人闡明瞭這些抗氧化劑促進癌症生長的機制。 因此, 抗氧化劑對癌症的影響是雙面的,取決於條件。 氫氣 尚未顯示出致癌作用,但其致癌抑制作用已經得到證實
活性氧不僅在DKD的發生和發展中起着重要作用,還在許多其他疾病中發揮着關鍵作用。這些包括神經系統疾病如腦梗死、腦出血、帕金森病、癡呆症、精神分裂症和肌萎縮側索多發性硬化症;心血管疾病如心肌梗死、心絞痛、心律失常、動脈硬化和血管痙攣;呼吸系統疾病如肺炎、病毒感染、肺纖維化、慢性阻塞性肺病和哮喘;腎臟疾病如急性腎損傷、CKD和DKD;消化系統疾病如胃潰瘍、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、肝炎、胰腺炎和肝硬化;代謝性疾病如代謝症候群、肥胖症、糖尿病和血脂異常;皮膚疾病如溼疹和銀屑病;以及支持組織相關疾病如類風溼關節炎和骨質疏鬆症。因此,可以毫不誇張地說活性氧涉及影響人體各個器官和組織的大多數疾病(圖3)。

線粒體在腎臟疾病中的作用
4.1. 線粒體的結構和功能
線粒體是細胞內產生超過90%的細胞能量的細胞器,並在有氧條件下通過氧化磷酸化(OXPHOS)生成ATP。線粒體由外膜、內膜、內外膜之間的腔隙、被內膜包圍的基質和被凹陷的內膜膜包圍的嵴腔組成。線粒體有自己的基因組,即線粒體DNA(mtDNA),這與核基因組(nDNA)不同。
大約20億年前,好氧細菌Proteobacteria侵入古菌,使它們轉變爲線粒體 。因此,mtDNA的結構與細菌基因組結構相似,而不是真核細胞的核基因組。線粒體呼吸鏈複合物I-V在內部膜嵴中組裝以高效地生成ATP。在這個過程中,主要從複合物I和III中生成大量的線粒體活性氧(mtROS),這些線粒體活性氧通常由抗氧化劑系統清除。因此,線粒體通過內部膜呼吸鏈複合物的電子傳遞系統和ATP合酶的OXPHOS維持高效的能量產生。
4.2. 活性氧 在腎臟疾病中的作用
線粒體疾病是由各種基因異常引起的,這些基因參與線粒體功能和結構的維持,包括ATP合成、氨基酸、脂質和蛋白質的轉運以及線粒體內氧化應激的清除。這些遺傳異常可能源於mtDNA的異常和nDNA的基因突變[76]。當由於這些遺傳異常而損害線粒體功能時,高能量需求的器官會出現功能障礙並表現出多種症狀。根據病變的位置,線粒體疾病被稱爲線粒體腦肌病或肌病。除了導致ATP產生減少和線粒體活性氧增加的遺傳異常之外,還有其他因素可以誘導異常的線粒體功能,並且當損傷的線粒體釋放細胞凋亡信號如細胞色素c時,會導致細胞死亡。這種類型的線粒體功能障礙已在許多代謝性和神經退行性疾病中觀察到。其中,腎小球毛細血管內皮細胞和執行腎小球過濾功能的足細胞以及腎小管上皮細胞都活躍於線粒體代謝,因此腎臟易受到因缺血、缺氧和毒性物質引起的能量代謝失敗的影響。隨着糖尿病患者數量的增加,DKD已成爲ESRD的主要疾病[1]。糖尿病被認爲是透析患者數量最近增加的主要原因。它降低細胞中的胰島素作用,導致慢性高血糖和血脂異常。因此,可以看到信號傳導機制的異常,如營養敏感的AMP激活蛋白激酶(AMPK)和雷帕黴素靶蛋白複合物1以及線粒體功能障礙。此外,由於細胞內葡萄糖攝入過多,糖尿病還增加了氧化應激,這促進線粒體產生過多的mt活性氧,激活多元醇代謝途徑,激活蛋白激酶C,並導致晚期糖基化終產物的積累。氧化應激也促進了DKD的發展。然而,生理水平的活性氧對於調節細胞內信號傳導機制和細胞穩態至關重要。在糖尿病中,線粒體膜電位和呼吸調節速率降低,反之亦然,活性氧的產生減少,這抑制了OXPHOS和ATP的產生。持續的線粒體中OXPHOS和ATP產生的減少會由於煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和內皮型NO·合酶的解偶聯而增加線粒體外的氧化應激,釋放參與發炎和纖維化的細胞因子並誘導細胞損傷。在這種情況下,來自細胞質的活性氧比mt活性氧發揮更重要的作用。先前在糖尿病動物模型中使用AMPK激活劑的研究已經證明可以改善線粒體功能並誘導mt活性氧的產生,從而減少蛋白尿並減輕DKD。作爲針對腎病的線粒體靶向治療策略的一部分,提出了一種治療方法來改善線粒體功能並誘導生理水平的活性氧產生具有其應用價值。
4.3. 糖尿病腎病治療藥物的發展狀況
巴多索隆甲基(BM)作爲潛在的糖尿病腎病(DKD)治療藥物引起了最多的關注。巴多索隆甲基 是一種具有油酸骨架的新型合成三萜類化合物。巴多索隆甲基最初是作爲抗癌藥物開發的。在對癌症患者的一期臨牀試驗中,發現估計腎小球濾過率(eGFR)增加,因此,巴多索隆甲基被轉化爲一種DKD治療藥物[94]。巴多索隆甲基改善腎功能的主要機制是激活Kelch樣ECH相關蛋白1(Keap1)/Nrf-2通路。在日本進行了一項開放標籤和雙盲安慰劑對照的二期試驗後,進行了一項日本的大型雙盲安慰劑對照試驗(AYAME研究),以證明巴多索隆甲基的療效和安全性。然而,儘管這項臨牀試驗顯示eGFR有所改善,但它未能證明巴多索隆甲基抑制了ESRD的發展,因此,對巴多索隆甲基的進一步研究被終止。據報導,其他具有與巴多索隆甲基類似機制的物質包括薑黃素、異硫氰酸酯、肉桂醛、白藜蘆醇和α-硫辛酸。這些物質處於臨牀前或早期臨牀試驗階段,預計將在未來作爲Keap1/Nrf-2通路的激活劑。此外,鈉-葡萄糖轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑通過氧化應激和發炎發揮作用,而胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑作用於AMPK-哺乳動物靶標mTOR-自噬-活性氧-信號軸,兩者在DKD的動物模型中均顯示出效果。這些SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑有望成爲針對氧化應激的治療藥物。另一方面,已經開發出針對改善線粒體功能的DKD治療藥物。一種高度針對線粒體的抗氧化劑是輔酶Q(MitoQ),它被發現在I/R損傷和DKD的動物模型中有效。然而,MitoQ有許多限制,例如在高劑量下本身會變成氧化劑,從而降低其療效。埃拉米普特(SS-31),作用於線粒體內膜上的心磷脂,也在I/R損傷和DKD模型中有效,關於SS-31在DKD患者中的多項臨牀試驗正在進行中。線粒酸5(MA-5)是一種新合成的吲哚化合物,以其能夠增加細胞內ATP和減少mt活性氧的能力爲特徵,也引起了人們的興趣。MA-5對I/R腎病和順鉑誘導的腎病有效。它還改善了心臟和腎臟線粒體的呼吸功能,延長了線粒體疾病小鼠的壽命,並且在患有線粒體疾病的患者中正在進行臨牀試驗。此外,植物及其提取物以及維生素由於能夠調節氧化和發炎而顯示出對抗DKD的潛在治療潛力,這是DKD發展和進展的關鍵因素。例如,來自Embelia ribes Burm等草藥的精油已被報道具有抗氧化性質。維生素C和E以及大蒜中的大蒜素和葡萄籽中的原花青素提取物也具有抗氧化、抗炎和/或抗糖尿病作用。這些候選藥物處於臨牀前研究階段;因此,對未來的研究和發展寄予厚望。
 
5. 氫氣 對各種腎臟疾病和血管內皮功能的影響
在這裡,我們調查了氫氣在動物腎臟疾病模型和人類腎臟疾病中的預防和治療效果的相關文獻。以下是報告氫氣對I/R損傷、移植、CKD、藥物誘導性腎損傷、腎結石、腎纖維化、膿毒症相關的急性腎損傷(AKI)、腹膜透析(PD)和血液透析(HD)影響的研究總結(表1)。 正常血管內皮細胞可以擴張和收縮血管、增殖和抗增殖血管平滑肌細胞、凝血和抗凝血血液、發炎和抗炎、氧化和抗氧化。這些相反作用的平衡維持了血管張力並調節和維護了血管結構。然而,來自活性氧和RNS的氧化應激會誘導血管內皮損傷,這種損傷是動脈粥樣硬化發展的因素之一。此外,這種動脈粥樣硬化是誘發CKD(包括DKD)和心血管疾病的風險因素。因此,本章還提供了有關氫氣對血管內皮功能影響的文獻綜述。
 
5.1 對動物腎臟疾病模型的影響
5.1.1 缺血再灌注損傷
腎I/R損傷是AKI的重要成因,也是CKD發展的因素之一。Shingu等人研究了富氫氣鹽水溶液(氫鹽水HRS)對大鼠腎I/R損傷的保護作用。氫鹽水改善了線粒體形態,並顯著降低了血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)。同樣,在大鼠腎I/R損傷模型中,Wang等人發現氫鹽水顯著抑制了BUN、Cr、丙二醛(MDA)、8-OHdG、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1β、IL-6和髓過氧化物酶(MPO),並顯著增加了組織超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫氣酶(CAT)活性。Li等人還研究了氫鹽水對大鼠腎I/R損傷模型的影響,結果顯示氫鹽水顯著減少了腎組織的基質充血、水腫和出血,以及BUN、Cr、B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)、胱天蛋白酶-3、-8和-9、IL-6和TNF-α,而Bcl-2相關的x蛋白質(Bax)顯著增加[23]。此外,他們報告說氫鹽水的保護作用可能歸因於其抗凋亡和抗炎作用。Chen等人研究了氫鹽水在I/R誘導的AKI小鼠模型中的保護作用,結果顯示它顯著減少了腎組織纖維化、BUN和Cr,並增加了抗衰老基因Klotho的水平[24]。此外,他們證明氫鹽水增加了損傷調節的自噬調節劑(Beclin-1)和微管相關蛋白輕鏈3-II(LC3-II)。他們認爲氫鹽水通過維持Klotho表達和激活腎臟中的自噬來發揮其保護作用。Xu等人研究了氫鹽水對大鼠腎I/R損傷模型的影響,報告說氫鹽水顯著降低了BUN、Cr、MDA和8-OHdG,並增加了血紅素加氧酶-1(HO-1)基因表達和SOD活性[25]。他們認爲氫鹽水通過減少氧化應激和增加HO-1基因表達來改善大鼠腎I/R損傷。
5.1.2 腎移植
活性氧參與慢性同種異體腎移植病(CAN)的發展,導致間質纖維化和管狀萎縮。Cardinal等人研究了飲用富氫水(富氫水)對大鼠同種異體腎移植模型的影響,發現富氫水通過降低BUN、Cr和尿蛋白,減慢CAN進展,降低MDA、TNF-α和IL-6,進一步延長總體生存期,從而改善了移植腎功能[26]。富氫水還降低了發炎信號通路的激活,如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),表明其在預防CAN和延長腎移植存活方面有效。I/R損傷在腎移植中是不可避免的,影響短期和長期移植物存活率。Abe等人研究了富氫氣的威斯康星大學(HRUW)溶液對大鼠腎同種異體移植模型中I/R損傷的抑制作用,結果顯示它減少了腎同種異體中的MDA和8-OHdG,並減少了腎小管中TUNEL染色細胞和ED-1陽性細胞的數量[27]。它還降低了Cr和尿蛋白,從而改善了腎功能並延長了受體的生存期,這表明HRUW減輕了管狀損傷,從而減少了間質纖維化的發展。另一方面,AKI對肝移植受體的生存率有重大影響。Du等人研究了氫鹽水對大鼠正位肝移植後AKI的保護作用,結果顯示富氫水減少了組織損傷並降低了BUN、Cr、MDA和SOD[28]。同時,氫鹽水顯著改善了凋亡情況,抑制了胱天蛋白酶-3和細胞色素c的表達。此外,Beclin-1和LC3-II的表達被上調[28]。氯喹作爲自噬抑制劑,抵消了氫鹽水的保護作用[28]。這些發現表明氫鹽水通過減少凋亡和激活自噬來防止AKI。
5.1.3. 慢性腎病
Dahl鹽敏感性(SS)大鼠是一種隨着年齡增長而發展出高血壓和腎臟損傷的CKD模型動物。朱等人研究了電解氫氣水(EW)對Dahl SS大鼠缺血誘導的心臟腎臟損傷的影響[29]。大鼠被餵食EW或過濾水(FW),然後進行單側腎臟I/R。接受FW的對照組大鼠BUN、甲基乙二醛和MCP-1顯著增加[29]。在對腎臟和心臟的組織學檢查中,對照組大鼠的硝基酪氨酸染色顯著增加[29]。然而,這些發現在接受EW治療的大鼠中得到了顯著改善,表明EW有預防CKD的潛力[29]。朱等人還研究了EW和FW對Dahl SS大鼠的年齡相關心臟腎臟損傷的影響[30]。FW組的尿蛋白和心臟重塑增加。組織學上,在腎臟和心臟中觀察到顯著的年齡相關變化;然而,這些變化在接受EW治療的大鼠中顯著減少,MDA和硝基酪氨酸降低[30]。欣等人研究了富氫水對自發性高血壓大鼠(SHRs)腎臟損傷的保護作用。富氫水顯著降低了SHRs的BUN和Cr,減少了活性氧的產生,增加了SOD、GPX和CAT活性,並抑制了NADPH氧化酶活性[31]。它還抑制了TNF-α、IL-6和IL-1β的表達。此外,富氫水對線粒體形態和功能產生了改善作用,包括抑制線粒體活性氧的產生和線粒體腫脹,並增加了ATP的產生[31]。
5.1.4. 藥物誘導的腎臟損傷
順鉑是一種廣泛用於治療各種腫瘤的抗癌藥物;然而,其應用受到氧化應激引起的腎毒性的限制。Nakashima-Kamimura等人報告說,當小鼠吸入氫氣或飲用富氫水時,氫氣減輕了腎臟損傷,同時不影響順鉑的抗腫瘤活性[32]。換句話說,氫氣或富氫水改善了順鉑引起的死亡率和體重減輕,改善了腎臟組織損傷,並恢復了Cr和BUN[32]。李等人研究了富氫水在大鼠鐵硝基三乙酸誘導的腎臟損傷模型中的療效[33]。富氫水降低了Cr、BUN、MDA、ONOO−產生和NADPH氧化酶活性,並增加了CAT活性。富氫水改善了線粒體功能障礙和氧化應激,包括腎臟線粒體腫脹、ATP產生減少和mt活性氧產生增加[33]。富氫水還抑制了發炎,表現為腎臟中NF-κB、IL-6和MCP-1表達的降低[33]。此外,富氫水抑制了血管內皮生長因子(VEGF)的表達和信號轉導和轉錄激活子3(STAT3)的磷酸化,從而降低了腎細胞癌的發生率並抑制了腫瘤的生長[33]。環孢素A引起的氧化應激是慢性腎臟損傷的主要原因之一。陸等人研究了富氫水對大鼠環孢素A誘導的腎臟損傷的緩解作用,發現它降低了活性氧產生、MDA和Keap1水平,並增加了Nrf-2和HO-1的表達[34]。他們提出,富氫水的作用涉及通過激活Keap1/Nrf-2信號通路來改善氧化應激。
5.1.5. 腎結石
彭等人評估了氫氣對小鼠glyoxylate誘導的腎臟草酸鈣(CaOx)結晶沉積的保護作用,並報告說它降低了MDA和8-OHdG水平,增加了SOD、GSH和CAT活性[35]。他們還顯示,氫氣降低了MCP-1水平並增加了IL-10表達,表明氫氣通過減少腎結晶形成、腎臟氧化損傷和發炎發揮了保護作用[35]。
5.1.6. 腎纖維化
徐等人在大鼠單側輸尿管梗阻(UUO)誘導的腎纖維化模型中研究了氫鹽水的療效,結果顯示它顯著改善了腎臟損傷評分、細胞凋亡指數、基質纖維化和腎組織中的巨噬細胞浸潤[36]。此外,氫鹽水降低了MDA水平並增加了SOD活性。
進一步地,邢等人研究了富氫水在小鼠由UUO引起的腎纖維化模型中的療效,結果顯示它抑制了Cr、BUN和腎纖維化[37]。他們還使用人腎近端小管上皮細胞研究了富氫水對轉化生長因子-β1(TGF-β1)誘導的腎上皮-間質轉化(EMT)的抑制作用,結果顯示富氫水消除了EMT並恢復了sirtuin-1(Sirt1)表達的降低[37]。Sirt1的抑制劑sirtinol消除了富氫水對EMT的抑制作用,表明富氫水通過調節Sirt1來改善腎臟損傷和纖維化[37]。
先天性梗阻性腎病是CKD病理生理學中常見的原因,活性氧的釋放會加劇腎臟纖維化。水野等人評估了富氫水在大鼠UUO誘導的腎臟損傷模型中的療效[38]。富氫水抑制了小管間質損傷,減少了間質纖維化的面積和TGF-β1陽性細胞的頻率[38]。此外,富氫水恢復了Klotho mRNA表達的降低。
5.1.7. 膿毒症腎損傷
劉等人研究了早期輸液復甦和氫氣對脂多糖誘導的膿毒症休克大鼠中發生的AKI的聯合效應,結果顯示兩者的組合降低了BUN和Cr[39]。它還降低了MDA,並且與單獨輸液復甦相比,減少了腎臟TNF-α和IL-6的水平[39]。這些發現表明,早期輸液復甦結合氫氣對AKI產生了更強的保護作用。
姚等人檢查了小鼠由盲腸結紮和穿刺引起的膿毒症相關AKI模型中吸入氫的保護效果[40]。AKI發生在膿毒症的早期階段,表現為BUN和Cr的增加、腎臟纖維化和腎小管上皮細胞凋亡的增加,以及巨噬細胞浸潤和發炎細胞因子(IL-6和TNF-α)的產生[40]。相比之下,氫鹽水吸入增加了腎臟組織中抗炎細胞因子(IL-4和IL-13)的mRNA水平,並增強了抗炎細胞因子(IL-10和TGF-β)的產生,這表明氫氣吸入對於腎臟保護和減輕膿毒症AKI中的發炎具有效用[40]。
5.1.8. 其他
郭等人研究了氫水在大鼠嚴重燒傷引起的早期AKI模型中的療效,並報告說富氫水改善了腎功能(BUN和Cr)並減輕了小管凋亡[41]。此外,富氫水改善AKI的作用機制涉及抑制氧化應激誘導的凋亡和發炎,這些作用似乎通過調控MAPK和核因子(NF)-κB信號通路來實現[41]。
石等人檢查了富氫水對大鼠由牛磺膽酸引起的急性胰腺炎中的AKI的保護效果及其潛在機制[42]。他們發現富氫水防止了發炎級聯反應的進展,並通過抑制NF-κB激活和清除活性氧來減輕腎臟的氧化損傷[42]。
此外,關等人分析了氫氣對大鼠慢性間歇性低氧(CIH)引起的腎臟損傷的保護效果,包括氧化應激、自噬和內質網應激等方面[43]。氫氣還改善了CIH大鼠的腎功能,減輕了組織損傷、氧化應激和凋亡。他們發現氫氣通過抑制氧化應激依賴的MAPK活化來減輕CIH誘導的腎臟損傷,從而減少內質網應激並激活自噬[43]。
5.2. 氫氣對人類腎臟疾病的影響
5.2.1.腹膜透析
由葡萄糖降解產物引起的氧化應激是導致腹膜透析患者腹膜退化的原因。Terawaki等人研究了富含氫氣的透析液(HED)對六名腹膜透析患者的腹膜氧化應激的影響[44]。根據結果顯示,與接受標準透析液治療的患者相比,接受HED治療的患者的透析液和血清中減少的白蛋白百分比更高,氧化的白蛋白百分比更低,因此HED似乎可以減輕腹膜和全身的氧化應激[44]。
5.2.2. 血液透析
Nakayama等人開發了一種使用溶解在氫氣中的透析液的透析系統,並研究了HED對21名血液透析患者的療效。HED顯著降低了透析前後的收縮壓[45]。此外,它顯著降低了MCP-1和MPO,表明其有可能通過減輕發炎來控制尿毒症[45]。Terawaki等人使用標準透析液(SD)和HED進行了交叉研究,研究了HED對八名血液透析患者的氧化應激的影響,結果顯示,HED顯著降低了透析系統出口處血清中氧化白蛋白的平均百分比,高於SD[46]。Sokawa等人檢查了氫氣對六名血液透析患者的氧化應激和發炎反應的影響[47]。每週三次吸入氫氣兩週並沒有影響生物抗氧化潛力(BAP)。然而,它顯著降低了二氯熒光素-反應性氧代謝物(d-ROMs)和C-反應蛋白(CRP),並且這些效果在停止吸入氫氣後持續了兩週,表明吸入氫氣可以減輕血液透析患者的氧化應激和發炎反應[47]。
5.3. 對血管內皮功能的影響
Jiang等人通過添加高級糖化終產物(AGEs)來誘導培養的大鼠血管內皮細胞損傷,並檢查了氫氣培養基(HRM)的保護作用[113]。他們顯示,HRM顯著降低活性氧,增加抗氧化酶,並減少凋亡[113]。這些結果表明,氫氣通過抑制氧化應激和凋亡來抑制AGE誘導的血管內皮損傷。Ohsawa等人通過讓載脂蛋白E(ApoE)缺陷小鼠飲用富氫水來研究富氫水對動脈粥樣硬化的抑制作用[114]。他們顯示,富氫水組小鼠的動脈粥樣硬化病變面積顯著減少[114]。此外,觀察到小鼠動脈組織中巨噬細胞積聚受到抑制,氧化應激水平降低,這表明飲用富氫水可能預防ApoE缺陷小鼠的動脈粥樣硬化[114]。Truong等人在熱射病誘導的大鼠模型中檢查了氫氣對血管內皮糖萼的影響[115]。他們顯示,氫氣提高了熱射病誘導的大鼠的生存率,並抑制了血管內皮糖萼的脫落。此外,氫氣降低了MDA和TNF-α水平,增加了SOD水平[115]。這些結果表明,氫氣通過抗氧化和抗炎作用減輕了血管內皮糖萼損傷。
Song等人研究了富氫水對改善20名代謝症候群患者脂質代謝的效果[116]。他們使用從患者飲用富氫水前後收集的血清中的高密度脂蛋白(HDL)進行了比較實驗。他們證明,飲用富氫水後的HDL抑制了低密度脂蛋白(LDL)的氧化,抑制了單核細胞粘附到血管內皮細胞,促進了從攝取氧化LDL的巨噬細胞中提取膽固醇,並抑制了血管內皮細胞的凋亡[116]。這些結果表明,富氫水通過改善血管內皮細胞中的HDL功能來改善脂質代謝。
Sakai等人研究了富氫水對健康受試者血管內皮功能的影響[117]。他們通過測量動脈的血流介導擴張(FMD)來評估血管內皮功能。比較了服用安慰劑水或單獨服用富氫水前後的FMD,發現在安慰劑組中有18名受試者的FMD降低,而在富氫水組中有16名受試者的FMD增加,這種變化是血管內皮功能的顯著改善[117]。這些結果表明,氫氣可能維持NO介導的血管舒縮反應。
Ishibashi等人也在一項隨機對照試驗中研究了連續飲用富氫水兩週對健康受試者血管內皮功能的影響[118]。他們使用外周動脈張力測定法測量手指血管的反應性充血指數(RHI)來評估血管內皮功能。結果顯示,富氫水組(34名受試者)的RHI顯著高於安慰劑組(34名受試者),尤其是在首次飲用富氫水後24小時以及連續飲用富氫水兩週後[118]。這些結果表明,氫氣改善了動脈或小動脈的內皮功能。
總的來說,這篇文獻綜述表明,氫氣可能通過減輕氧化應激、發炎和細胞凋亡,預防內皮功能障礙並阻止糖尿病腎病進展爲心血管疾病。
氫氣在腎臟疾病中的作用機制 許多研究表明,氫氣對腎臟疾病的預防和治療效果良好,它可以改善組織損傷,降低血清BUN和Cr以及尿蛋白。根據文獻綜述,氫氣在腎臟疾病中的作用機制主要可以分爲改善線粒體功能、抗氧化和抗炎 作用,以及調節細胞死亡和細胞內信號轉導。這些機制並非相互獨立,而是相互作用形成氫氣的複雜機制( 圖4 )。
 

6.1 改善線粒體功能

透射電子顯微鏡是一種常用的方法來檢查線粒體的形態變化。氫氣對線粒體形態的影響研究表明,氫氣可以緩解線粒體腫脹[21,31]。它還可以抑制mt活性氧的產生,增強ATP的產生,並降低NADPH氧化酶活性[31,33],這表明其作用機制涉及對線粒體形態和功能的改善效果。
 
6.2 抗氧化作用
使用熒光試劑,氫氣被證明可以減少腎組織中的活性氧或RNS的熒光強度。氫氣還可以降低脂質過氧化的標誌物MDA和DNA氧化的標誌物8-OHdG。腎組織中的抗氧化酶如SOD、CAT和GPX的活性被用作抗氧化活性的標記;氫氣增加了這些抗氧化酶的活性。此外,氧化蛋白和d-ROMs被用作人類臨牀試驗中的氧化標記,而還原蛋白和BAP被用作抗氧化標記;氫氣降低了氧化蛋白和d-ROMs,並增加了還原蛋白在PD或HD患者中的含量。另一方面,ONOO−會修飾蛋白質表面暴露的酪氨酸殘基以產生硝基酪氨酸。這種硝基酪氨酸已引起注意,因爲它是各種發炎性疾病中的氧化應激標記;氫氣減少了ONOO−並抑制了硝基酪氨酸的產生,從而改善了氧化應激、硝基應激和發炎[29,30]。因此,實驗結果表明,氫氣通過其抗氧化特性來改善腎臟損傷。
6.3抗炎作用
IL-1β、IL-6和TNF-α是發炎因子,而IL-4、IL-10、IL-13和TGF-β是抗炎因子。在檢查這些因子在這些動物模型中的mRNA表達或蛋白質水平的實驗中,氫氣降低了前者的水平,同時增加了後者的水平。此外,MCP-1和MPO已被用作巨噬細胞浸潤和發炎反應的標誌物。在腎臟疾病和HD患者的動物模型中,氫氣降低了MCP-1和MPO的水平,並在人類HD患者中降低了CRP的水平[47]。這些發現表明,氫氣通過其抗炎特性對腎臟損傷產生保護作用。
6.4. 細胞致死性的調節
Bcl-2是一種促進細胞凋亡的蛋白質,而Bax是一種抑制細胞凋亡的蛋白質。參與細胞凋亡的蛋白酶家族包括caspase-3、-8和-9。此外,TUNEL染色方法用於檢測由於細胞凋亡引起的DNA片段化。在一個腎臟疾病模型中,氫氣不僅抑制了Bcl-2基因的表達並增加了Bax基因的表達,還抑制了caspase-3、-8和-9的表達[23,28]。氫氣還減少了腎小管中的TUNEL陽性細胞[27]。另一方面,Beclin-1和LC3-II被確定爲自噬的調節劑和標誌物;氫氣不僅對腎臟損傷產生改善作用,還增加了Beclin-1和LC3-II的表達[24,28]。然而,自噬抑制劑氯喹抵消了氫氣的作用[28]。這些發現表明,氫氣通過抑制細胞凋亡和激活自噬來調節細胞致死性。
6.5. 信號傳導的調節作用
以往的研究發現,氫氣對腎臟疾病的保護作用機制涉及Keap1水平的降低以及Nrf-2和HO-1基因表達的增加[25,34]。因此,通過激活Keap1/Nrf-2信號通路來減輕氧化應激和增強生物防禦功能參與了氫氣的作用。此外,研究表明,抑制MAPK和NF-κB等信號通路在氫氣的抗氧化和抗炎作用中發揮作用。此外,抑制STAT3磷酸化和VEGF表達的信號通路以及激活Sirt1表達的信號通路也對氫氣的作用有貢獻。由於sirtinol(一種Sirt1抑制劑)抵消了氫氣的作用,Sirt1可能參與了氫氣對腎臟疾病的保護作用[37]。因此,氫氣通過激活或抑制各種信號通路來發揮其對腎臟損傷的改善作用。
 
7.氫氣在糖尿病腎病治療中的潛力
7.1. 氫氣在糖尿病腎病發病機制中的治療潛力  
發炎既是DKD發生和發展的原因,也是其結果。發炎由先天免疫系統釋放的發炎因子觸發。病毒和細菌等病原體、身體受損時產生的物質以及環境中的刺激物都作爲發炎誘導信號起作用。這些外部信號導致線粒體功能障礙並引發活性氧的過度產生。線粒體中過量的mt活性氧產生導致氧化的mtDNA釋放到細胞質中,進而導致核苷酸結合和寡聚化結構域樣受體家族PYD結構域包含蛋白3(NLRP3)炎性體的生成。然後NLRP3炎性體激活caspase-1,從而誘導免疫細胞(如巨噬細胞和中性粒細胞)釋放成熟的發炎因子,導致發炎(圖5)。
另一方面,其他細胞內的氧化應激反應也參與了發炎的誘導。應力激活的蛋白激酶(SAPK)通路在這一氧化應激反應中起着核心作用[124]。氧化應激刺激物激活的SAPK通路誘導參與應激反應的各種基因的表達,最終導致發炎和細胞死亡。此外,活性氧在血管發炎中起着重要作用。過量的活性氧激活核因子κB(NF-κB)和活化蛋白-1等氧化還原轉錄因子,導致單核細胞侵入血管壁,並增加炎性細胞因子的產生。然而,血管緊張素II、氧化LDL和炎性細胞因子的存在激活了NADPH氧化酶,這導致在過量活性氧引起的氧化應激條件下發生發炎。因此,氧化應激、發炎和血管內皮功能障礙可能相互關聯。
糖尿病腎病(DKD)的進展風險因素之一是間質損傷的形成。與高級蛋白尿相關的腎小管間質損傷中,遊離脂肪酸的過度再吸收導致腎小管損傷,這一機制涉及通過線粒體損傷激活NLRP3炎性體。此外,礦皮質激素受體(MR)的激活與腎臟炎症和纖維化密切相關,並且已經證明MR激活會誘導mt活性氧的產生。此外,腎小球上皮細胞中的半胱天冬酶-1的激活可能對DKD中腎小球硬化病變的形成很重要。另一方面,許多研究調查了氫氣在發炎疾病模型中的療效,表明氫氣抑制mt活性氧產生的機制參與了氫氣抑制急性和慢性發炎的過程。因此,我們提出了一個可能的機制,即氫氣通過減少∙OH和抑制mtDNA的氧化損傷來抑制NLRP3炎性體的激活到釋放炎性細胞因子的一系列信號傳導途徑的有效性機制。氫氣可能會通過抑制NLRP3炎性體的激活和改善慢性發炎和腎臟纖維化,從而減輕糖尿病患者腎小管間質病變的形成( 圖5 )。
糖尿病性周圍神經病變(DNP)是另一種類似於DKD的嚴重糖尿病併發症。Jiao等人在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型中研究了HRS對DNP的療效,並發現它顯著抑制了糖尿病大鼠的行爲、生化和分子生物學效應[136]。他們還報告說,選擇性抑制線粒體ATP敏感鉀通道(mitoKATP)的藥物5-羥基癸酸可以部分減弱氫鹽水的治療效果。這些發現表明,氫鹽水對DNP療效的作用機制涉及通過激活mitoKATP通路對線粒體的保護作用。此外,我們還報道了氫氣在某些動物疾病模型和人類慢性發炎性疾病(如COVID-19後遺症稱爲後COVID-19和肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞症候群(ME/CFS))中有效的機制可能涉及線粒體功能的改善。這些發現表明, 氫氣在糖尿病患者腎小管間質病變的治療中可能涉及改善線粒體功能 ( 圖5 )。
7.2. 氫氣作爲糖尿病腎病治療物質的前景
氫氣已經在廣泛的疾病中顯示出治療效果,其功效已經在超過130篇臨牀論文中報道。 在這些研究中,沒有觀察到氫氣的副作用,因此氫氣是一種具有優秀療效和安全性的醫用氣體。此外,氫氣是一種方便的氣態分子,可以直接作爲氣體吸入,或者溶解在水中或鹽水溶液中用於飲用或靜脈注射。氫氣還具有優秀的藥代動力學和細胞內動力學特性。線粒體功能障礙、氧化應激、發炎和細胞致死性與DKD的發病和進展密切相關;因此,氫氣可能對DKD有效。氫氣在各種動物腎臟疾病模型和人類透析患者中顯示出療效的機制,以及我們之前的發現,爲氫氣治療DKD的潛力提供了證據。此外,一項審查氫氣對血管內皮功能影響的文獻綜述顯示,氫氣可能通過抑制氧化應激、發炎和凋亡來抑制DKD進展爲心血管疾病。目前尚需要大規模的臨牀試驗來證明這種潛力。
另一方面, 醫學應用氫氣的研究已經認識到一些限制 。最近的一項研究報道了氧化卟啉作爲氫氣的目標分子,並催化氫氣與·OH的反應[11]。然而,氫氣的目標效應分子仍處於早期階段,僅部分闡明[11]。此外,關於個體疾病的劑量和使用的信息,包括最佳的氫氣濃度、每日劑量和攝入持續時間仍然不清楚。此外,雖然氫氣通過改善線粒體功能可能對DKD產生治療效果,但氫氣可能還涉及其他機制。此外,大多數用於動物研究的DKD模型表現出輕微的臨牀症狀,這與人類DKD的臨牀症狀不同。因此,有必要進一步研究氫氣對個體疾病的最優劑量和使用方法,氫氣的作用機制,包括其目標分子,以及DKD的動物模型的開發。
 
8. 結論
氫氣已經在各種動物腎臟疾病模型和透析患者中顯示出療效,氫氣的作用機制包括線粒體改善、抗氧化和抗炎作用,以及對細胞致死性和細胞內信號的調控。線粒體功能障礙、氧化應激、發炎、細胞致死性和細胞內信號都參與了DKD的發病和進展。我們對本篇文章中報告的氫氣在動物腎臟疾病模型和人類透析患者中的療效的文獻分析表明,氫氣可能在DKD患者中具有治療潛力。這種治療潛力得到了我們在本文中的機制分析的支持,包括氫氣在人類慢性發炎性疾病(如COVID-19後遺症和ME/CFS)中的療效。因此,這篇綜述將提供一個機會來考慮進行氫氣對抗DKD的臨牀試驗的可能性。未來需要進行大規模的臨牀試驗來確認氫氣對DKD的影響。
文章來源:氫思語
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