氫氣對於新冠肺炎( COVID-19)的輔助治療

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氫氣 新冠肺炎
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目前疫情不管在台灣或全球似乎又有變嚴重的趨勢,勤洗手、戴口罩以及避免群聚仍是最重要的防疫措施,不過氫氣在這次疫情上其實也發揮不小的功效。

這次鯉魚兒要介紹的論文,是於 2020 年 11 月發表在 Frontiers in Pharmacology 期刊,綜述了氫氣對新冠肺炎患者輔助治療的效果,該論文的作者是四川省人民醫院重症醫學中心黃曉波主任,就讓我們一起看下去吧!

氫已被證明具有抗氧化、抗炎和抗凋亡等特性。本綜述通過對相關研究進行回顧,提出氫氣可能在2019冠狀病毒病(COVID-19)早期降低破壞性細胞因子風暴和肺損傷,降低重症發生率。氫分子治療有希望成為新型COVID-19輔助治療工具,但其有效性和安全性尚需大規模臨床試驗和進一步證實。

COVID-19是在中國武漢被2019年12月最早報導的新型人類冠狀病毒,由於許多國家沒有採取正確應對措施,該病毒迅速成為國際大流行疾病,導致今天5千萬人被感染,1百多萬人死亡的嚴重突發公共衛生事件。但是直到今天只有地塞米松可以降低30%的死亡率外,沒有任何藥物被證明對該病毒具有針對性治療效果。有學者發現,重症患者血漿內白細胞介素2、7和10,腫瘤壞死因子顯著高於非重症感染患者。這也符合人類病理學研究結果。炎症因子風暴是一種重要的導致患者病情惡化的原因。但是沒有具體藥物可以治療炎症因子風暴。

氫氣是一種無色無味的氣體。2007年日本學者報導氫氣吸入能選擇性中和羥基自由基和亞硝酸陰離子,顯著改善大鼠腦缺血再灌注損傷。這一發現迅速引起了許多學者關注,並開始研究氫氣的多種生物醫學效應。研究發現,氫氣不僅具有抗氧化損傷作用,還具有抗炎症、抗細胞凋亡、激素調節等作用。研究表明,氫氣對多種疾病都具有治療作用。尤其重要的是,氫氣分子體積小,擴散能力強大,可以快速進入肺泡和細胞內各個部位,這對於肺部疾病治療有其獨特優勢。

根據相關研究,考慮到氫氣的安全性和廣泛抗炎症抗氧化作用,本文作者認為氫氣有希望成為人類對抗COVID-19有力武器。結合當前疫情,結合臨床經驗、安全性、可操作性和簡單的臨床推廣,探討了氫氣作為新冠肺炎防控手段的可行性。

 

氫氣和炎症因子風暴

病毒感染後,免疫細胞可以被激活,產生促炎細胞因子,包括腫瘤壞死因子、白細胞介素(如IL-1和IL-6)和干擾素(IFN) 。細胞因子的作用之一是激活白細胞內NADPH氧化酶,導致活性氧的產生,如超氧陰離子、羥基自由基和單線態氧。

1993年,Ferrara等首次提出移植物抗宿主病中細胞因子風暴的概念。SARS冠狀病毒感染引起干擾素-肝素相關的細胞因子風暴,可能與SARS患者的免疫病理損傷有關。2005年,一項關於甲型H5N1禽流感的研究表明,高病毒載量和由此產生的強烈炎症反應是其發病的關鍵。細胞因子風暴在流感和中東呼吸綜合徵(MERS) 中也有報導。目前,引起細胞因子風暴的因素尚不清楚,但普遍認為是免疫系統對新的高致病性病原體反應過度。相關免疫調節網絡失衡,負反饋缺乏,正反饋持續自我放大,導致多種細胞因子異常增加,最終形成細胞因子風暴。雖然COVID-19的病理生理機制尚不完全清楚,但有報導稱,COVID-19患者中存在大量IL-1細胞因子、INF、IP-10、MCP-1等可能激活Th1細胞。危重患者G-CSF、IP-10、MCP-1、MIP-IA、TNF在危重患者中的濃度高於非危重患者,提示細胞因子風暴可能與疾病嚴重程度有關。抗Il6受體和糖皮質激素治療COVID-19患者的有效性僅在少數患者中得到驗證(激素的作用已經得到大量臨床研究驗證)。然而,更多的臨床研究正在進行中,用於治療COVID-19的托齊珠單抗和地塞米松。糖皮質激素抑制肺部炎症,但也抑制免疫反應和病原體清除。此外,使用抗Il6受體治療風濕性疾病患者可能會增加感染風險。由於這些潛在的副作用,tocilizumab和地塞米松尚未廣泛應用於臨床實踐。

過度釋放細胞因子可導致患者急性肺損傷。細胞TNF水平升高將導致炎症細胞因子IL-1、IL-6和IL-8的激活。同時,高遷移率組盒子1 (HMGB1) 、CCL2 和Egr-1都影響炎症因子的釋放。謝克亮教授發現氫可以抑制中性粒細胞的浸潤和巨噬細胞在肺組織,抑制肺組織NF -κB和MPO的活性,減少肺組織腫瘤壞死因子-α,il – 1、il – 6, HMGB1等炎症因子和細胞因子分泌。氫氣可以消除羥基和過氧硝酸鹽陰離子等活性氧,同時維持氧化還原反應和其他活性氧的正常代謝。因此,氫處理可降低動物模型肺組織中TNF、IL-1、IL-6、IL-8、HMGB1、CCL2和Egr-1的水平。此外,吸入氫氣45分鐘可減少哮喘和COPD患者的氣道炎症。同時,前期研究表明IL-10的增加可以抑制炎症細胞和集落刺激因子的合成和釋放。環衛工人吸入氫氣後血清和痰上清中IL-10升高,提示該治療可影響抗炎反應,減少細胞因子風暴引起的繼發性損傷。一些重症肺炎患者需要機械通氣輔助。然而,這可能導致肺損傷或加重原來的肺損傷。在機械通氣肺損傷的大鼠模型,黃等發現,吸入2%氫NF-κB表達後激活,促進抗凋亡蛋白bcl-2表達,抑制凋亡蛋白的表達伯靈頓,抑制炎症因子表達,減少肺組織病理學評分,並減輕肺水腫,從而減少機械通氣相關肺損傷。此外,氫氣可抑制Rho/ROCK通路,增加ZO-1的表達,並通過提高細胞間的通透性,減少肺損傷來保護肺組織細胞。因此,COVID-19患者早期使用氫氣可能抑制細胞因子的釋放,減少肺損傷。

 

COVID-19氧化應激是氫氣發揮作用的基礎

超氧化物歧化酶(SOD)是機體抗氧化防禦系統中重要的抗氧化酶。它可以清除體內各種有毒或氧化性物質,消除自由基對DNA和生物功能蛋白的損害,維持體內環境的穩定。氫氣可降低肺組織中丙二醛含量,提高SOD活性。這有助於維持機體內環境的穩定,避免氧化過程過度激活,減少ROS途徑引起的氧化應激。多器官衰竭是COVID-19重症患者常見的死亡原因。氫可通過抗凋亡和抗氧化作用保護心臟、腎臟和大腦等多個器官,維持機體正常反應,降低死亡率。

 

氫氣減少COVID-19相關粘性分泌物

根據病理解剖結果,劉亮團隊發現,除了過度的炎症反應外,在肺切面上還可看到大量從肺泡和纖維帶溢出的黏性分泌物,這些黏性分泌物主要集中在終末支氣管。這與無痰乾咳的臨床表現不一致。通過鼻高流量氧吸入和無創呼吸機輔助通氣進行。因此,其正壓通氣方式會引起遠端支氣管粘性分泌物的積累,增加氣道阻力,降低氧療效果,加重全身缺氧。這一發現暗示可以調整臨床治療方案的新思路。藥物霧化和濕化可能成為不可缺少的治療方法,但在治療過程中,應注意醫護人員的防護,防止氣溶膠傳播,增加感染風險。粘液由水、離子、脂質、蛋白質和複合物組成。在動物模型中發現,氣道粘液在宿主防禦機制中發揮重要作用,但過量粘液的產生是有害的。Muc5ac和Muc5b是粘蛋白的組成成分,Muc5ac由氣道上皮細胞中的杯狀細胞產生。在煙霧誘導的慢性阻塞性肺病模型中,富氫水處理的大鼠氣道損傷、Muc5ac表達和粘液分泌減少。因此,早期吸氫可促進痰液稀釋,改善氣道小阻力,緩解呼吸困難。(這只是根據動物實驗結果提出的研究思路,不足以支持氫氣治療的效應基礎。)

 

氫氣的生物安全性

臨床可採用吸氫富氫飲用水等途徑使用氫氣。在過去5年裡,富氫水(HRW)潛在的抗疲勞和性能優勢引起了越來越多的研究興趣。例如,急性運動前補充氫水可降低較高運動強度時的血乳酸,改善運動誘導的努力感,並提高通氣效率。與此同時,氫氣在臨床上得到開發,可安全應用於醫療器械。臨床研究表明,在超聲乳化過程中,沖洗液中溶解的氫可以減少角膜內皮損傷。此外,呼吸氫氧混合氣可減少急性重度氣管狹窄患者的吸氣努力,並可安全用於此目的。氫氣是可燃氣體,但濃度小於4%,常溫下與氧一起不可燃。因此,呼出氫氣可立即擴散,沒有積累或導致增加的濃度超過吸入的氫氣濃度。因此,在醫院可以謹慎使用2%的氫氣。在氫氣治療過程中,極少數患者出現排便稀、排便次數增多、燒心、飲酒後頭痛等症狀。這些症狀在患者停止氫治療後無需干預即可緩解。同時,這些症狀沒有嚴重的不良反應,相關危害極小(這些表現都是飲用氫水的表現,不是吸入氫氣的表現)

 

結論

我們認為氫氣早期實驗能降低炎症因子風暴相關損傷,減少肺損傷,促進肺通氣,減少重病轉化率。但是氫氣治療COVID-19的臨床研究證據較少,目前仍然不足以支持氫氣作為有效治療工具。未來需要大規模隨機對照試驗確定氫氣療法的有效性和安全性。

原始論文連結:Hydrogen: A Potential New Adjuvant Therapy for COVID-19 Patients

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